，论坛面向国内化学生物学研究领域的广大师生，第8期预定2025年2月22日上午在线直播，欢迎预约观看。

　　器官间化学通讯是人体生理生化的基础。利用小分子探针实现内生命分子及相关事件的高时空示踪，对于揭示器官间化学通讯相关生理或病理过程的分子机制及疾病诊疗研究至关重要。然而，现有探针受限于动物深层组织成像的分辨率及响应灵敏度，难以满足信号分子高时空分辨示踪的要求。本报告聚焦具有活体高时空分辨成像能力的小分子光学探针构建研究。首先，介绍新型光声探针分子平台的构建及其高空间分辨成像性能。其次，介绍活体原位定量分析的新方法。最后介绍光声探针在器官通讯模型中金属离子及其相关活性氧物种原位示踪研究及相关功能解析。这些新型探针分子的开发将为器官互作过程中金属离子及相关活性氧物种的功能解析提供底层信息，而且有望为重大疾病新机制的揭示及早期诊疗提供了重要研究工具。

　　化工或生物过程的理解与过程工艺的优化依赖可视化工具，例如涂料应用过程中发花缺陷产生涉及到溶剂挥发过程中的界面流体流动过程；生物信号转导机制、药物递送涉及到生物界面与相间的物质转移过程；生物工业过程中产品的高效生产涉及到生物反应体系的多目标优化过程，这些过程与体系具有动态的、复杂的特性，如何观察流体界面能量流与物质流的动态变化，如何跟踪生物多层次亚结构的相间传质过程，如何优选生物反应体系酶催化资源与条件参数，以上问题对于可作为可视化工具的响应型功能染料提出了实际的应用需求，同时对染料分子结构设计也提出了的挑战。近年来，报告人针对自然挥发的动态流体界面、多层次的细胞结构、多变量控制的生物反应体系，开发高时空分辨率的光致变色响应型染料，对挥发过程中的动态流体界面进行观察，探究流体界面动态演变行为及表面图案化影响因素，为涂料应用过程产生的“发花”缺陷问题提供理论认知及解决方案；开发高识别选择性的功能染料，对细胞结构与组分进行辨识，发展细胞长时观察与分离技术，强化染料在生物界面间传质过程，实现细胞命运操控与生物信号转导通路分析；开发高精敏度的蛋白质特异性荧光响应型染料，对生物反应过程进行跟踪，实现生物催化剂活性的高通量筛选与工业反应体系条件参数的多目标优化。

　　小分子靶向药物可实现基于分子靶点的精准治疗，在基础研究和肿瘤临床治疗中意义重大。然而，如何平衡基于共价作用的药物选择性和基于非共价作用的药物结合强度，在减少药物脱靶风险的同时兼顾药效，是小分子靶向药物开发的关键瓶颈问题。本报告聚焦于微量元素硒的特殊化学性质，通过硒药物设计和活化，增强非共价作用强度，探索高效低毒靶向药物开发途径。主要包含三部分内容：第一部分，设计具有强非共价作用的硒分子母核结构；第二部分，该类母核结构的特性；第三部分，活化该类母核结构的不同策略。

　　以顺铂为代表的无机金属药物凭借其独特的空间构型优势，为新药研发开辟了多维设计空间。然而金属药物普遍存在的靶向精度不足、靶点蓄积效率低及耐药机制复杂等问题，严重限制了其临床疗效的发挥。本报告立足于开发无机金属药物结构修饰与功能调控新策略，结合配位化学、化学生物学技术手段，突破金属药物现有局限。首先，我们开发了基于分子态的手性调控新方法实现金属药物对生物大分子的精准靶向；其次，发展了二维聚集态金属药物免疫修饰新策略实现金属药物的高效靶点蓄积和免疫功能调控；并在此过程中，利用新兴的化学生物学组学技术从多维度解析了金属药物作用分子机制，开拓了基于手性调控和免疫调节的无机金属药物设计新理念和应用新视野。

　　人工金属酶可有效扩展全细胞催化剂的能力，但它们制备的复杂性和环境敏感性限制了其广泛应用。虽然已有研究者通过利用细胞内的区室化微环境成功实现了人工金属酶的保护，但这些天然微环境（如大肠杆菌的周质）容量有限，限制了全细胞的整体催化能力。为解决这些问题，我们开发了一种人工区室化策略，使用可以进行液-液相分离的HaloTag融合蛋白骨架来构建菌内的人工区室，并利用骨架本身进行生物正交连接的能力引入金属辅基，从而允许在区室内高效构建不同种类的人工金属酶。这些人工区室允许底物进入但阻止极性大的强配位分子毒化金属辅因子，从而能够显著提高搭载人工金属酶的整细胞催化剂的稳定性和周转数。同时，该策略允许在人工区室内创建“休眠”的催化中心，从而进一步提升其稳定性，令高度敏感的烯烃复分解酶能够在被激活前稳定存在于细菌内数周之久。通过对细菌内部的人工金属酶和外部的菌膜进行改造，采用上述策略构建的工程细菌可以在细胞内、活体内介导非天然催化转化，实现原位前药激活，这为人工金属酶系统在生物医药方面的应用提供了全新方案。

　　捕捉、识别和鉴定化学反应体系关键中间物种的结构信息（包括相关原子的电子结构、成键性质、配位构型与配位环境等），能够为理解化学反应历程及其分子机制（机理）提供直接证据。在通常的化学或生物化学体系中，化学反应中间物种由于自身的不稳定性（反应活性高、结构易于转变）很难得到其（晶体）结构；而先进的电子顺磁共振光谱（Advanced Electron Paramagnetic Resonance, EPR）因其可以通过捕捉化学反应中间物种并获取其中原子、分子结构方面的信息，在化学反应机理以及构效关系研究方面起着不可或缺的作用。本次报告中，我将以天然自由基SAM（S-adenosyl-L-methionine）酶催化体系为代表，给大家汇报关于运用先进电子顺磁共振EPR对赖氨酸碳骨架异构以及糖类分子脱水反应过程中捕捉到的两个自由基中间体进行精细结构鉴定的相关工作，以及基于关键中间体的结构信息深入认识和理解反应过程的分子机制。

　　金属过氧化物纳米材料（比如CₐO₂、MgO₂、CuO₂、ZnO₂等）在生物医学领域因其独特的物理化学性能和良好的生物相容性，展现出广泛的应用潜力。本报告旨在系统评估金属过氧化物纳米材料的重要研究进展，特别是在肿瘤治疗、抗菌及组织修复等诸多医用领域的应用。首先，将介绍当前金属过氧化物纳米材料在生物医学中的关键应用案例，分析其在肿瘤治疗中的靶向药物递送、以及其作组织工程方面的潜力。然后，本报告将探讨金属过氧化物的抗菌特性和在创伤修复过程中的有效性，重点介绍CuO₂及其复合水凝胶在抗菌应用和促进伤口愈合方面的研究。此外，将讨论CuO₂纳米材料在放射肿瘤治疗中的应用机制及其可能带来的临床益处。最后，报告将展望金属过氧化物纳米材料在生物医学研究中的未来发展趋势，解决面临的诸多挑战，以推动该领域的广泛应用和商业化进程。通过汇聚前沿研究成果，本报告希望为相关研究者提供新思路，并为金属过氧化物纳米材料的实际应用奠定基础。

　　异常定位的核酸被视为先天免疫中的病原相关分子模式（PAMPs），能够结合核酸相关的模式识别受体（PRRs），进而激活先天免疫和适应性免疫。这使得核酸药物在肿瘤免疫治疗领域展现出良好的应用前景。然而，当前的研究广泛依赖于放疗或化疗产生的内源损伤DNA，存在激活效率低和免疫激活时间不可控等问题。本报告聚焦于核酸免疫激动剂的开发、作用机制及抗肿瘤应用。我们首先构建了高负载核酸（DNA和RNA）的病毒样颗粒，通过与模式识别受体的强相互作用高效激活先天免疫，并触发肿瘤免疫监视，实现抗肿瘤免疫治疗。此外，金属离子（如Mn2+和Zn2+）能够增强核酸与相关模式识别受体之间的相互作用，进一步提升免疫响应。我们开发了金属基药物，利用金属离子增强的先天免疫实现有效的抗肿瘤免疫治疗。这些工作利用核酸的固有免疫原性，通过激活先天免疫触发肿瘤免疫监视，为癌症治疗提供了新思路。

　　化学生物学（Chemical Biology）是一门利用外源化学（Exogenous Chemistry）手段（物质、化学方法或途径），从分子精度（Molecular Precision）甚至是原子及化学键层面上，对生命体系中的分子事件进行精准地识别、阐释、修饰和调控的学科。作为化学与生物学、医学等学科前沿交叉的二级学科，化学生物学通过充分发挥化学手段的优势，揭示经典生物学难以发现的新规律，深入认识生命体内分子结构、功能以及作用机制，为临床疾病诊断提供新手段或标记物，为原创新药发现提供靶标功能干预确证和先导化合物；此外，化学生物学积极向纵深领域拓展，将化学理念和方法与生物信息等技术深入融合，在面对资源环境、人工智能、生物智造、循环经济等挑战性研究中贡献学科价值，推动经济社会发展，造福人类。

　　“化学生物学系列青年论坛”由中国化学会化学生物学学科委员会发起，中国化学生物学青年组织委员会组织，旨在为青年学者提供工作交流的舞台，关注青年人才成长需求，并邀请国内化学生物学研究领域的资深专家担任点评专家，共同讨论化学生物学前沿研究方向。